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Cell:抗体注射疗法可实现癌症的长期免疫保护
作者:       发布日期:15-09-17

在治疗肿瘤的过程中我们可能会使用被动注射肿瘤特异性抗体的方法。这种方法的原理是依靠抗体的中和效应将病原体进行识别,从而进一步被体内的巨噬细胞吞噬消灭,即"抗体依赖性的细胞毒性效应(ADCC)"。所以说,本质上这是一种短期的治疗方法。这一特点导致ADCC无法对肿瘤造成持续性的免疫效应。

新的技术的出现帮我们寻找,鉴定肿瘤特异性的抗原,包括一些在肿瘤发生过程中新出现的抗原物质(neoantigens)。在最近的一项研究中,来自美国洛克菲勒大学的Jeffrey V. Ravetch与David J. DiLillo通过一种肿瘤特异性抗原的模型分析了被动注射抗体是否能够引起后续的免疫反应。

首先,他们建立了一类特殊的小鼠肿瘤模型,该小鼠以B6为背景,随后向体内移植带有人特异性标签:hCD20(neoantigen)的小鼠EL-4淋巴癌细胞。之后,作者对这一小鼠进行被动的anti-hCD20的抗体注射治疗。结果显示,野生型小鼠在接受抗体治疗后能够从EL-4癌症中存活,而对照组(PBS注射)则快速死亡。类似地,缺乏FcR的小鼠即使在抗体注射治疗后也像对照组一样快速死亡。

之后,作者将存活后的小鼠再次进行EL-4癌细胞的移植处理。结果显示,之前接受过hCD20抗体治疗的小鼠在二次刺激时同样能够存活,而对照组(一次刺激)则快速死亡;同时,作者发现在二次刺激时如果使用不带有hCD20标签的EL-4野生癌细胞,小鼠则会快速死亡,而如果使用带有hCD20标签的非EL-4癌细胞,小鼠依然存活。这些事实说明抗体的悲痛注射疗法具有长期的保护效应,而这种保护效应是依赖于抗体的识别特异性。

而我们知道抗体在体内的半衰期通常较短,在以上事实中体现出的保护效应一定不是抗体本身的功劳,那么是什么原因导致抗体的注射会产生如此漫长的保护效应呢?作者怀疑免疫呈递在此过程中发挥了作用。因此他们比较了DC特异性Fc-gammRIV缺失突变体小鼠与野生型小鼠在以上处理后的表现。结果显示:DC缺失了Fc-gammRIV之后,抗体注射产生的长期保护效应不复存在。这一结果证实了作者的猜想。

之后,作者变猜想免疫呈递后的T细胞激活可能参与了这一过程。因此,作者将上述试验中接受过刺激的小鼠体内的T细胞取出,并转移至另外一只没有经过抗体治疗的小鼠中,并随后进行癌细胞移植实验。结果显示:经过抗体治疗的小鼠T细胞能够对受体小鼠的癌症产生免疫保护效应,进一步的实验发现这一保护效应依赖于供体小鼠DC表面Fc-gammRIV的表达。因此作者认为抗体治疗之后小鼠体内产生了T细胞的肿瘤抗原特异性免疫激活效应。

最后,作者利用人源化的小鼠验证了上述的实验结果,并发现在人体中Fc-gammaRIIA是关键的分子。